Eine ehemalige Kunststudentin, die sich statt der Karriere jahrzehntelang dem Hausfrauendasein widmete, versucht sich, nachdem ihre erwachsenen Kinder endlich ausgezogen sind, als Malerin und scheitert zunächst kläglich.
Erst als sie aus dem Trott ihrer Routine Ehe ausbricht, gelingt ihr ein neuer Anfang. Die ehemalige Kunststudentin Marie könnte eigentlich ihr Leben genießen.
Die Kinder sind aus dem Haus, und sie hat endlich wieder Zeit, sich der Malerei zu widmen.
Aber das ist alles nicht so einfach: Ihr Ehemann Dietrich verdient zwar ausreichend Geld, kümmert sich aber fast nur um seine Unternehmensberatung, außerdem geht er Marie durch seine permanenten Belehrungen über Mülltrennung und die sachgemäße Handhabung von Korkenziehern einigermaßen auf die Nerven.
Die Kinder rufen nur an, wenn sie Geld brauchen, und die arrogante Galeristin Martens nennt Marie nach einem kurzen Blick auf ihre Bilder eine "frustrierte Hausfrau". Moralische Unterstützung erhält Marie von ihrer umtriebigen Freundin Anna und dem Bildhauer Gerd.
Sie spürt, dass sie ihr Leben ändern muss und lässt sich von dem charmanten HNO-Arzt Eugen zu einem Seitensprung verführen, der dann allerdings nicht nach Plan verläuft.
Erst der Kunstkritiker Kevin bringt neuen Schwung in Maries Leben, und nach der beherzten Kritik ihres Freundes Gerd arbeitet sie mit neuem Elan an ihren Bildern.
Maries erste Ausstellung wird ein Erfolg, auch Dietrich, von dem sie sich getrennt hatte, kommt zur Vernissage. "Mit fünfzig küssen Männer anders" ist die Verfilmung des gleichnamigen Erfolgsromans von Dorit Zinn.
Regisseurin Margarethe von Trotta gelang eine hintersinnige Komödie mit augenzwinkerndem Blick auf Menschliches und allzu Menschliches.
