In einer abgelegenen Wüstenregion erwecken Vampire den Vampirfürsten Dracula aus seinem Schlaf. Der Urvater aller Vampire trägt jetzt den Namen Drake und kann auch bei Tageslicht unbeschadet seiner Wege gehen.
Derweil haben die Vampirfürsten eine Verleumdungsklage gegen Blade gestartet und das FBI gegen ihn aufgehetzt.
Nachdem Blade und sein Mentor Whistler ein Showdown mit dem Team des FBI-Agenten Cumberland gerade so überstanden haben, erkennt der Daywalker, dass er Unterstützung braucht.
Widerwillig verbündet er sich mit den Nightstalkers, menschlichen Vampirjägern um die schöne Abigail – Whistlers Tochter und den frechen Hannibal King. Während die blinde Wissenschaftlerin Summerfiled nach einer endgültigen Lösung des Vampirproblems forscht, kämpfen die Nightstalkers unerbittlich gegen die Untoten unter der Führung der mächtigen Vampirin Danica Talos und ihrer Schergen Asher und Grimwood.
Schließlich muss Blade persönlich dem mächtigsten Vampir aller Zeiten entgegen treten, denn es geht um das Schicksal der gesamten Menschheit!
