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Zu Beginn der Inquisition handelten die Gesandten der katholischen Kirche noch unabhängig voneinander in den Gebieten, für die sie vom Papst eingesetzt worden waren.
Gegen Ende des 15. Jahrhunderts änderte sich das: Spanien, Portugal und Italien schufen zentralisierte und hierarchisch organisierte Behördenapparate.
Und die Liste der Verfolgten wurde immer länger. In Spanien, Portugal und Italien entstand ein streng hierarchisches Ermittlungs- und Unterdrückungssystem unter der Kontrolle eines Obersten Rates.
Er war Sinnbild der "modernen Inquisition", die unter anderem auch Galileo Galilei verurteilte.
Das um 1380 entstandene "Directorium Inquisitorum" wurde überarbeitet und um neue Gruppen von Verdächtigen ergänzt: zum Christentum konvertierte Juden und Muslime, denen die heimliche Rückkehr zu ihrer früheren Religion vorgeworfen wurde, Protestanten, Gelehrte, Philosophen, die indigene Bevölkerung der Neuen Welt, Homosexuelle, Bigamisten und Menschen, die die Bibel in ihrer Landessprache lasen. Die traditionellen Methoden der Inquisition und ihre Arbeit im Geheimen wurden weiter verschärft und sorgten landauf, landab für Angst und Schrecken.
Gleichzeitig dienten die großen Autodafés, bei denen Dutzende verurteilter "Ketzer" öffentlich vorgeführt wurden, als wirkungsvolle Inszenierungen der gesellschaftlichen Rolle der Inquisition und ihrer engen Verbindung mit der weltlichen Macht. Der Einfluss der Inquisitoren in Südeuropa schien grenzenlos.
Doch im 18. Jahrhundert gerieten sie unter den Druck neuer Ideale von Toleranz und Gewissensfreiheit.
Außerdem sah sie sich mit dem zunehmenden Widerstand weltlicher Herrscher konfrontiert, die die Befugnisse von Polizei und Justiz nicht mehr mit der Kirche teilen wollten.
